近几年，人附睾蛋白四，也就是 HE4，被广泛用于卵巢癌等恶性疾病的诊断与疗效观察。有国外文献报道，在卵巢癌的诊断性能方面，HE4 可能优于 CA125，血清 HE4 水平对诊断、评估治疗反应都有价值。但翻看我国卫生行业标准里关于常用血清肿瘤标志物检测的条文，并没有把 HE4 列为卵巢癌筛查的标志物。
这个矛盾在临床上经常遇到。下面用一个真实病例，结合文献，把 HE4 的临床价值梳理一遍。
一个肾功能异常的病例
女性患者，五十六岁，头晕、乏力，肾功能异常七年，血肌酐达到三百九十五点九微摩尔每升。体检发现 HE4 为五百零七点四皮摩尔每升，明显升高，甚至比不少妇科肿瘤患者还要高。
可是她的症状、体征和其他检查，都不支持妇科肿瘤的诊断。是检验科弄错了，还是 HE4 诊断妇科肿瘤的特异性本身有待商榷。要回答这个问题，得先弄清楚哪些因素会让 HE4 升高。
HE4 为什么会升高
HE4 是一种新型血清生物标志物，有报道认为它是最有前途的卵巢癌诊断辅助标志物之一。免疫组织化学检查发现，HE4 在女性透明细胞型卵巢肿瘤中表达。同时，肾功能减退也会导致 HE4 异常升高，这一点常被忽略。还有文献报道，肺结核患者的 HE4 同样会升高。
回到这个病例，她的血肌酐已经明显升高，HE4 的升高完全可以由肾功能减退解释。这也是为什么单看一项肿瘤标志物容易误判，血液检查里的肾功能指标同样是判断依据。
从生物学上看，HE4 在正常呼吸道和生殖道上皮中表达较低，在卵巢癌组织中表达升高。也就是说，它既不是卵巢独有的蛋白，也不是只有癌才会让它升高。肾脏排泄能力下降时，血清里的 HE4 会蓄积，这就是肾功能不全患者出现假阳性的主要原因。
临床上遇到 HE4 与病情对不上时，可以按三步排查。第一步复查，排除标本溶血、放置时间过长这类检验前因素。第二步看肾功能，同时问清有没有肺部或结核病史。第三步结合超声与 CA125 的动态趋势，而不是盯住单次数值。三步走完再下结论，误判会少很多。
HE4 与 CA125 怎么配合
CA125 和 HE4 都是早期用于诊断和监测卵巢肿物的潜在生物标志物。与 CA125 相比，HE4 具有相似的诊断敏感性，并且提高了诊断妇科恶性肿瘤的特异性。因此临床上推荐把 HE4 与 CA125 组合起来，先对卵巢肿物做初步鉴别，同时提高诊断的灵敏度与特异性。
在诊断妇科恶性肿瘤方面，HE4 与 CA125 相比特异性更高，但灵敏度较低。欧洲肿瘤标志物专家组也就是 EGTM 的声明提到，单独使用 HE4，或者与 CA125 组合，都可以用于盆腔肿块的鉴别诊断，在绝经前女性中尤其有价值。
临界值怎么看
当 HE4 达到二百六十二皮摩尔每升以上时，其诊断敏感性与特异性分别可以达到百分之百和八成九。当 HE4 低于一百五十一点四皮摩尔每升，或 CA125 低于五百六十三点五单位每毫升时，阴性预测值可达九成七。
反过来说，如果 HE4 高于一百五十一点四皮摩尔每升，或 CA125 高于五百六十三点五单位每毫升，就可以考虑卵巢癌的诊断。若达不到这个水平，也不能就此排除结核的可能，需要结合临床症状与其他检查综合判断。
什么时候该查肿瘤标志物
血清 CA125 一般不用于无症状女性的卵巢癌筛查。但如果出现腹部或盆腔胀痛、进食困难或早饱、尿频尿急，尤其是这些症状新出现或者比以往更频繁时，就需要查。需要提醒的是，靠症状筛查并不敏感，也缺乏特异性，早期患者尤其容易漏掉。
目前不建议对一般人群做常规卵巢癌筛查。对存在高风险因素的女性，例如携带 BRCA 突变或者有明确家族史的人，推荐用 CA125 联合阴道内超声进行监测。
这个病例纠正了一个惯性思维。肿瘤标志物升高不等于癌，判读之前先看血液检查里的肾功能，再回到症状与影像，很多看似矛盾的结果就能解释得通。这也是这篇科普答疑最想传递的一点，指标是线索，不是结论。
